多形性胶质母细胞瘤

硼中子俘获治疗（Boron neutron capture therapy，BNCT）是一种理论上即使当肿瘤细胞已经扩散到正常组织中仍可以选择性杀伤肿瘤细胞而不损伤正常组织的治疗方法。 这种肿瘤细胞选择性放射治疗依赖于同位素硼和热中子,通过硼中子俘获反应释放αα粒子和 7 Li α粒子，产生 9μm 有限长度的杀伤距离。BNCT 研究进展缓慢因为缺乏新的硼携带制剂，

目前应用较多的对二羟基苯丙氨酸硼（boronophenylalanine, BPA）和巯基硼烷（sodium borocaptate，BSH）还没有明确的很好给药剂量和给药方式。另外一个主要问题是对中子核反应堆的依赖性，临床研究主要集中于高级别的胶质瘤和皮肤黑色素瘤的治疗，迄今为止全球已有 350 多例高级别胶质瘤的患者接受了这种方式治疗，将来不断进步的肿瘤靶向硼化合物研究、给药方式、硼制剂携带系统、医院中子源及医院内联合治疗方式的发展必将提高BNCT的疗效。

多形性胶质母细胞瘤是一种对放疗和化疗均有抗拒性的一种恶性脑肿瘤，并且生长迅速，广泛向周围正常脑组织侵袭，尽管目前诊断方式和包括外科手术、放疗和化疗多种治疗方式不断进步，但是延长患者的生存时间只取得了很小的一点进步，生存时间中位数不到1年，在新型的治疗方式下也不到两年，研究已经发现肿瘤组织边缘以外2~3cm或更远的区域有微观侵袭细胞的存在，囊括微观侵袭入正常脑组织中的肿瘤细胞在内的广泛的外科手术切除和高剂量的放射治疗不可避免地引起度治疗导致的神经功能损伤。因此 80%~90%的复发多形性胶质母细胞瘤需要更加精确地选择性的治疗。几个随机试验已经证明手术切除瘤周组织加上总剂量在45~60Gy的光子辐射治疗患者生存时间有明显延长，在很多加大剂量的研究中，一些小样本病例包括立体定向放射治疗或其他的治疗得出了可喜的结果。90Gy的光子和质子照射剂量几乎完全阻止肿瘤在中央部位复发，患者的生存时间中位数延长至20个月，然而，复发发生在90Gy的边缘地区，剂量大概在70~80Gy，还经常发生放射性坏死。因此，需要有一种方法提供高剂量放射治疗进入包括微观侵袭在内的靶区域，同时避免辐射引起的坏死。

硼 中 子 捕 获 治 疗 （Boron neutron capture therapy，BNCT）是一种独特的高剂量的肿瘤选择性放射治疗的方法。当硼元素10 B冤受到中子照射时发生核反应，产生具有高线性能量转换的 琢 α粒子和锂元素（7 Li），理论上只损伤富含硼的肿瘤细胞， 而不损伤不含硼的正常组织。目前的硼中子捕获治疗的临床研究集中在高级别胶质瘤和皮肤恶性黑色素瘤上，正在向恶性脑膜瘤、头颈部肿瘤、肺和肝肿瘤上发展。单独的BNCT治疗比传统的光子治疗更加有效，至少是与其疗效相似。 本文就这个肿瘤治疗复杂同时也是有效的方法的应用前景做一综述。

1、  热中子束的时代

早期的 BNCT 的生物学效应和可行性理论是1936 年 Locher 提出来的。而后的临床研究分别由Farr在美国 Brookhaven 国家实验室及Sweet在麻萨诸塞州总医院进行。 为了克服热中子穿透性差的缺点，BNCT实行开颅手术进行照射。 当时的BNCT治疗并没有使患者的平均生存期延长，Slatkin分析认为失败的原因在于没有足够剂量的中子到达肿瘤部位，血液中的硼浓度过高，导致头皮及正常脑组织内的血管损伤严重，而且硼的携带剂组织选择性不强。 Hatanaka 和 Nakagawa对200多个高级别胶质瘤患者使用BSH在手术中进行BNCT治疗，结果比传统的光子束治疗更加有效，多形性胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤患者生存时间中位数分别为22.9个月和64.8月 ，其中2例胶质母细胞瘤和4例间变性星形细胞瘤的患者生存时间超过10年。

2、超热中子束时代，不开颅硼中子捕获治疗的开始

超热中子束的主要优点是穿透力更强，到达深部组织的剂量更大，在刚开始辐照几厘米内较柔和，转变为热中子后被硼俘获产生反应。超热中子束目前正在世界各地广泛用于临床试验。 在Brookhaven实验室和马萨诸塞州总医院进行的1期和2期临床试验中，使用超热中子束在颅骨外部进行照射BNCT试验，在欧洲所进行的实验均用超热中子束进行辐射，20世纪60年代合成的两种硼的携带剂二羟基苯丙氨酸硼（boronophenylalanine,BPA）和巯基硼烷(sodium borocaptate, BSH)使用延续至今。在剂量升级的研究中，1999 年研究者们给出了正常脑组织耐受的具体剂量。18例多形性胶质母细胞瘤的患者生存时间中位数为13 个月。中枢神经系统毒性主要是急性的，自限性的，与暂时性的颅内压增高有关的。在日本进行的试验中，开颅手术时给予BSH直接用超热中子束进行照射者。在新诊断的 16 个多形性胶质母细胞瘤患者中，在给予BSH 1h后，2例患者只用超热中子束照射，另外14例患者用热中子和超热中子束混合照射12h，生存时间中位数达22.6 个月。  

3、  BNCT 方法的改进和优化

2001年在瑞典开展的临床试验中开始采用BPA长时间注射治疗恶性胶质瘤的方法， 患者的生存时间中位数达18个月。Miyatake等首次将 BPA和BSH联合用于临床试验。13例患者中有8例图像显示病灶消失50%以上。

芬兰学者对12例多形性胶质母细胞瘤患者进行的试验中，将BPA的剂量逐渐加大达450mg/kg, 从两个方向进行照射，患者生存时间中位数为15个月，没有出现毒性反应。Kawabata 等在日本对10例胶质母细胞瘤的患者进行BNCT试验显示胶质瘤三级的患者生存时间中位数为20.6个月，四级16.9个月，五级13.2个月，均长于X线照射组。关于BNCT与其他方法联合治疗肿瘤的报道并不多。Barth等研究表明BNCT后再用光子照射使得胶质瘤和黑色素瘤负荷大鼠生存期明显延长。临床研究也表明用光子束照射能够确保有效的BNCT辐射剂量到达病灶深部。

BNCT成功的关键在于硼选择性地聚集在肿瘤细胞中。BPA和BSH是临床研究常用的两种携带硼的化合物。BSH生物分布的研究表明，其选择性分布的主要方式是通过破坏血脑障壁从血液到肿瘤组织的被动扩散过程。硼在正常脑组织中浓度较低，在肿瘤组织中的浓度与该肿瘤组织的血液供应和硼在血中的浓度有关。 而BPA是通过肿瘤细胞膜主动运输到增殖期的细胞中。临床研究合并使用BSH和BPA使得这两种不同的化合物在不同的肿瘤细胞亚群中积聚。目前使用的携带硼的载体有卟啉，氨基酸，多面体硼烷，碳水化合物，多聚胺，生化前体，DNA结合因子，反义因子，肽类，脂质体和单克隆抗体等。 这些物质均要符合以下条件：临床使用剂量无毒，肿瘤组织硼达10~ 30μmg /g 肿瘤，高肿瘤/脑组织和高肿瘤/血比率，在肿瘤组中持续时间长而血和正常脑组织中清除快，水溶性，化学性质稳定。 卟啉与硼烷的复合物和含酞菁的硼化合物也在试验中。

综上所述，硼中子俘获治疗是一个新兴的从理论上可以选择性杀伤肿瘤组织而使正常组织不受损伤的治疗癌症方式。 这种选择性高度依赖于发生反应时肿瘤组织中硼的剂量。临床研究主要集中在高级别胶质瘤和黑色素瘤的治疗上。 全球已有350多例高级别胶质瘤的患者接受了这种方式治疗。 脑转移的黑色素瘤，间变性脑膜瘤，头颈部肿瘤，肺和肝脏转移的肿瘤已作为硼中子捕获治疗研究潜在的候选靶标。 在不久的将来，正在进行的临床试验将确定硼中子捕获治疗的有效剂量和安全剂量，给药的很合适方式，以及与光子合并治疗的可行性。一些小样本的临床试验已显示出令人兴奋的结果，将来的肿瘤靶向硼化合物研究，给药方式，硼制剂携带系统，医院中子源及联合治疗方式的发展必将提高 BNCT 的治疗疗效 。

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很多家属未雨绸缪提前咨询、做好相关准备。如脑瘤复发率高且进展速度很快，大部分咨询的患者已出现术后并发症头晕、呕吐、手麻、无法行走等情况，此时如想赴台，需谨慎考虑，与当地主治医师交流分析患者的情况，考量患者的体力、病情等。患者是否经不起路途的折腾，路途的疲劳也有可能会加重病情。